“Esperamos que el grupo que vacunemos con la BCG se infecte menos de coronavirus o la carga viral sea menor”

Entrevista de LARED21 con el Dr. Alejandro Chabalgoity, profesor titular Departamento de Desarrollo Biotecnológico del Instituto de Higiene de la Facultad de Medicina de la Universidad de la República (UDELAR).

-Para hacer un poco de historia ¿cómo se suministra la vacuna BCG en Uruguay?

-Esta vacuna forma parte del Plan Universal de Vacunación del país. Se administra a todos los niños al nacer en las primeras 48 horas, todos los niños que pesan más de 2.500 gramos y que no exista ningún criterio de exclusión como por ejemplo hijos de padres con HIV. Todos los niños se vacunan al nacer.

-¿Ha sido así a lo largo de la historia o ha ido variando?

(BCG) es efectiva protegiendo las formas más invasivas de tuberculosis, no así para la tuberculosis pulmonar, pero sí para las infecciones invasivas como la meningitis

-Hace muchas décadas se suministra la BCG. Hasta la década de los 80 se daba un refuerzo en la adolescencia. Luego se dejó de dar, pero la vacunación en niños recién nacidos se dio siempre. Esta vacuna es efectiva protegiendo las formas más invasivas de tuberculosis, no así para la tuberculosis pulmonar, pero sí para las infecciones invasivas como la meningitis.

-¿Uruguay siempre importó esta vacuna?

-Durante un tiempo se produjo en Uruguay hasta fines de los 90, principios de los 2000, luego se dejaron de producir al igual que otras vacunas. Al encargarlas por el fondo rotatorio de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) se conseguían mejores precios. Además, para producirlas en Uruguay se necesitaban plantas que cumplieran con las normas de buenas prácticas de manufactura. El país no tenía condiciones para a hacerlo.

-Tú leíste el pasado 23 de marzo en la Revista Science, al científico Mihai Netea (de origen rumano que trabaja en Holanda) que estaba haciendo ensayos con la vacuna BCG ¿Ahí pensaste que Uruguay podía hacer lo mismo?

En el caso de la BCG se pudo comprobar que en los países que se daba en los niños al nacer, la reducción de la tasa de mortalidad era mayor a la esperable

-Te confieso que desde antes, empecé a pensar que había que buscar algunas alternativas de tratamiento por el lado de lo que se llama “la inmunidad innata”. El trabajo que nosotros hacemos en el laboratorio (Instituto de Higiene), tiene que ver con la administración de compuestos, que generan una protección que se llama “heteróloga”, da una suerte de protección genérica al individuo. No es una protección de por vida como la que genera una vacuna, sino que es más limitada en el tiempo, pero se ha visto que existe dicha protección. Cuando empezamos a trabajar en el tema, nos pusimos en contacto con grupos que hacen lo mismo. En 2004, la Organización Mundial de la Salud (OMS) encargó un conjunto de estudios, porque se empezó a ver que un conjunto de vacunas “vivas atenuadas”, como el caso de la BCG, o el sarampión, generan una protección por encima de lo que se esperaba del efecto directo de la vacuna. En el caso de la BCG, se pudo comprobar que en los países que se daba en los niños al nacer, la reducción de la tasa de mortalidad era mayor a la esperable. Por eso la OMS encargó más estudios epidemiológicos, para conocer si lo que ocurría en algunos países era un fenómeno generalizado y se pidió a la comunidad científica que estudiara los posibles casos. En 2011, el investigador Mihai Netea, descubrió un mecanismo molecular y en particular para la BCG, que demostraba que algunos compuestos y en particular esta vacuna, cuando se administra, genera cambios en lo que se llama el “sistema inmune innato”. Este sistema, es la primera barrera de defensa que actúa muy rápido, mientras se da el tiempo para que se genere la otra inmunidad adaptativa, que tiene que ver con la memoria inmunológica, que es la que tiene que ver con las vacunas. Se descubrió que estos compuestos generan un conjunto de cambios en esas células, que hacen que por un tiempo  limitado la gente tenga una mejor respuesta a infecciones de otro tipo.

En el caso de la BCG, demostró que los cambios que generaba, predisponía a determinados genes a ser leídos de forma más rápida y transformados en proteínas, proteínas que son las necesarias para defenderse. ¿Cuáles son los genes más predispuestos? Muchos de los que tienen que ver con la respuesta a infecciones virales, en particular las respiratorias. Este concepto, a partir de 2011, empezó a ser publicado en las revistas científicas de mayor prestigio y continuó la discusión.

En 2018, me puse en contacto con Mihai Netea y lo visité y desde diciembre 2018 empezamos a trabajar juntos, en particular en ese concepto que él había descubierto “inmunidad entrenada”. Empezamos a trabajar con esta “inmunidad entrenada” en modelos de cáncer, pero cuando el 23 de marzo en la Revista Science, él sugiere usar la BCG para el caso del COVID 19, lo llamé inmediatamente, si no fuera por el COVID  y la suspensión de los  vuelos, Netea y su equipo hubieran venido el pasado 19 de abril y su visita estaba vinculada con los trabajos que tenemos en común. Cuando lo llamé, le dije: “en Uruguay podemos estar interesados en hacer ensayos similares”. Él nos mandó los protocolos, generamos un grupo de trabajo con médicos del Hospital de Clínicas, Mauricio Cuello del Instituto Nacional del Cáncer, Sofía Grille hematóloga y Viviana Domínguez farmacóloga, y empezamos a traducir los protocolos al español y comenzamos a adaptarlos a nuestra realidad. Luego se lo presentamos a la cátedra de infectología, porque debemos presentarlo a través de médicos infectólogos  y ahí designaron a la Dra. Victoria Frantchez que se unió a nuestro grupo. Presentamos estos protocolos para hacer un ensayo clínico, para evaluar si podemos obtener algún efecto en ese sentido.

-¿El ensayo clínico empezó?

-Aún no empezó, primero se presentan los protocolos al Comité local de la Institución donde se quieren hacer, en nuestro caso se presentó al Hospital de Clínicas y en el Pasteur, una vez aprobado por los Comité de ética, se envía al Ministerio de Salud Pública el cual otorga la autorización sanitaria, y también lo hace revisar nuevamente por un Comité de ética nacional y recién ahí podemos empezar a “reclutar” a las personas que serán vacunadas. Ya recibimos los comentarios del Hospital Pasteur y ya los contestamos, estamos esperando los comentarios del Clínicas y una vez que podamos levantar todas las observaciones, lo enviaremos al Ministerio. Estamos trabajando con la anuencia tanto de la UDELAR como del Ministerio. También estamos en contacto con la Liga de Lucha Antituberculosa, para hacernos  de las vacunas necesarias para poder hacerlo.

-¿La vacuna BCG está en el país?

-La vacuna se compra una vez al año, y hay suficientes para los recién nacidos. En Uruguay nacen unos 55.000 niños por año y nosotros solamente utilizaremos 1.000 vacunas, pero ya el Ministro (Daniel Salinas) adelantó que el país comprará más vacunas.

-En Uruguay la prevalencia del Coronavirus ha sido más baja que en otros países ¿Se puede deber a que somos una población vacunada con la BCG?

Publicaciones especializadas como la revista Forbes y el New York Times señalan que los países que tienen vacunación de BCG al nacer, les va mejor que los países que no la tenían como vacunación obligatoria. Nosotros no podemos afirmarlo, ni descartarlo

-Tenemos dudas al respecto. Publicaciones especializadas como Forbes, y New York Times, señalan que los países que tienen vacunación de BCG al nacer, les va mejor que los países que no la tenían como vacunación obligatoria. Dicen: “esta vacuna nos está protegiendo contra el “COVID””. Nosotros no podemos ni afirmarlo, ni descartarlo. Hay tantas afirmaciones a favor como en contra. Hay gente que dice “cuando uno corrige esos resultados por la cantidad de diagnósticos hechos, con el nivel de diagnóstico que existe en la población” las diferencias desaparecen, por tanto, no estaría comportándose mejor. Nosotros necesitamos vacunar, para saber si efectivamente, en el tiempo a venir, podemos ver una diferencia en esa población de vacunados. Tanto a favor como en contra, son todos elementos observacionales.

-¿Cuánta duración tiene la vacuna?

(En el mundo) la búsqueda de una vacuna contra todo tipo de tuberculosis es una búsqueda importantísima, de largo aliento y de gran actualidad

-Una cosa es el efecto de la vacuna para lo específico, que es la protección contra la tuberculosis y otra cosa es este fenómeno “heterólogo distinto”.  La BCG no protege contra todo tipo de tuberculosis, solo protege de forma eficiente contra las formas más severas de tuberculosis invasiva, por eso es que es tan importante dársela a los niños. Esa protección dura de por vida. La búsqueda de una vacuna contra todo tipo de tuberculosis es una búsqueda importantísima, de largo aliento y de gran actualidad. Ahora estamos hablando de un efecto externo.

-¿Una persona con COVID 19 al tener la vacuna BCG, le irá mejor? ¿Qué es lo esperable?

-Estos ensayos clínicos se están haciendo en varios lugares: Australia, Holanda, Reino Unido, Boston (EE.UU), se está por hacer en Los Ángeles y Texas (EE.UU). Tenemos un grupo de discusión y estamos centralizando en los Países Bajos toda la información para poder hacer “meta análisis”, es decir, análisis retrospectivos, para conocer cómo se comportó este experimento. Precisamente discutíamos que pasa si empieza a dar buenos resultados. Las reglas éticas de investigación clínica dicen que si uno está probando una vacuna y el grupo vacunado empieza a estar claramente más protegido que el placebo, es obligatorio parar el ensayo para vacunar a la gente del placebo. Ese es un extremo. El otro extremo es que lo hagamos y no pase nada. Pienso que lo que vamos a encontrar está en el medio, un cierto nivel de protección va a existir. Lo que esperamos que pase, es que el grupo vacunado se infecte menos, o que en caso de infectarse la carga viral que tenga sea menor, por tanto, contagie menos. Nuestro público objetivo es el personal de la salud, que está en primera línea atendiendo a personas infectadas, puede ser un potencial vector de transmisión. Por eso es muy importante al menos bajar la carga viral. La pregunta de “cuándo podremos saber si esto es así o no”, va a depender mucho del nivel de infección que tengamos en el país. Nosotros vacunaremos a 1.000 personas voluntarias y dejaremos otras 1.000 como control. Ese número fue diseñado con cálculos estadísticos, teniendo en cuenta el nivel de infectividad que esperábamos en ese momento cuando hicimos el diseño. En Uruguay no estamos viendo casos de infección muy altos. Si los números se mantienen así, va a demorar mucho en verse una diferencia entre los grupos. De pronto, con el invierno de por medio, empiezan a aumentar los casos, las diferencias entre los grupos se comenzará a notar más rápidamente.

-La idea es vacunar a 1.000 personas ¿Cómo se eligen? ¿Pueden existir consecuencias adversas?

La BCG es una vacuna con una enorme tradición de seguridad. Va a cumplir un siglo de aplicación, con un registro de seguridad muy alto

-El ensayo tiene claros criterios de inclusión y exclusión, nunca se puede descartar un efecto adverso porque sería anticientífico, por eso lo lleva adelante personal médico calificado. Es una vacuna con una enorme tradición de seguridad. Va a cumplir un siglo de aplicación, con un registro de seguridad muy alto. Se ha probado en distintos tipos de poblaciones y no hay consecuencias adversas severas.

-¿Cuáles son los plazos que se manejan?

Nuestra intención es empezar a vacunar antes que empiece el invierno

-Una vez que el Hospital Pasteur nos dé el ok ya podemos presentarlos al MSP, aunque el Hospital de Clínicas continúe la evaluación. Tenemos expectativas que durante la segunda mitad de mayo, ya tengamos reclutado al personal a ser vacunado. Como el tema ha ganado notoriedad, a través de la difusión en los medios, ya existe interés dentro del personal médico. Hay gente interesada en ser voluntaria. Nuestra intención es empezar a vacunar antes que empiece el invierno, justamente para estar prevenidos por si ocurre algún cambio en “la curva”.

-¿Hay países que ya empezaron a vacunar con la BCG?

-Australia ya está vacunando, en Holanda, Alemania y en Boston (EE.UU) ya empezaron a “reclutar” a las personas que serán vacunadas.

-¿Hay explicación de porqué ha sido baja la prevalencia de la enfermedad en Uruguay?

Es importante que en el país se aumente la cantidad de diagnósticos que se hacen, en este momento tenemos capacidad de diagnóstico sin usar

-A título personal, antes de Turismo me preguntaron y dije: “el virus aún no cruzó Avenida Italia”. Las características de como ingresó el virus, el “famoso” casamiento, hizo que por mucho tiempo el virus estuviera recluido en la costa. Y esta población tiene mayores posibilidades de auto recluirse, la circulación del virus se mantuvo alrededor del contacto de esas personas, y se redujo en la medida que esas personas se mantuvieron en aislamiento. En eventos fortuitos, el virus “cruzó” Avenida Italia. Hay varias posibilidades, una es que por características que desconocemos, el virus ha tenido menos impacto en la sociedad uruguaya, quizás sea una mezcla de background genético, de condiciones sanitarias, y de compostura con las medidas de distanciamiento social impuestas por el gobierno. En Uruguay tuvimos toda la experiencia previa, ante el primer caso, inmediatamente se suspendieron las clases y se tomaron las medidas de distanciamiento social. Puede pasar también que aún no llegó lo peor, y que cuando empiece el invierno tenga una mayor circulación. Esta es una virosis respiratoria y como tantas virosis respiratorias son estacionales. Se incrementa con el frío. Otra posibilidad es que cruzó Avenida Italia, impactó en la población que mantuvo la infección con un nivel de sintomatología muy bajo y que por lo tanto, no lo estamos detectando. En el país se aumentaron el número de diagnósticos, pero a los 1.000 (test) se llegó por primera vez en los últimos días. Es importante que en el país se aumente la cantidad de diagnósticos que se hacen, en este momento tenemos capacidad de diagnóstico sin usar. Estamos trabajando junto al Laboratorio clínico del Hospital de Clínicas y nos llegan 10 muestras por día, cuando tenemos una capacidad de diagnóstico infinitamente más grande. Hoy por hoy diagnosticamos casos sospechosos, y tenemos que empezar a diagnosticar casos asintomáticos, para ver si el virus efectivamente está circulando o no. Lo otro que necesitamos de manera urgente, es contar con un “test serológico” (test rápido) que permita constatar si esa población más vulnerable, todavía no se infectó, se infectará más adelante o ya se infectó y el virus circuló en forma asintomática y eso lo podremos determinar con la detección de anticuerpos circulantes. Mi objetivo no es generar grandes titulares de prensa, sino ser preciso en decir en qué cosas podemos mejorar. No es generar una señal de alarma, sino que para saber claramente si lo peor está por venir,  lo peor ya pasó, o lo peor nunca va a suceder, necesitamos aumentar nuestra capacidad para saber si el virus está circulando de forma asintomática o no. Para eso es necesario diagnosticar a los asintomáticos con el test RT-PCR, también necesitamos saber si hay una porcentaje de la población que ya se infectó y no mostró síntomas, y por tanto, tenemos la suerte de la “inmunidad del rebaño”, si es que este virus la genera (está en discusión) y lo podremos saber con los anticuerpos. La receta es más diagnósticos, para poder tener una idea clara de lo que está pasando.