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Entrevista a Juan Pablo Tosar, científico uruguayo destacado por la revista Nature

“Todos los uruguayos sentimos en carne propia los embates de un virus altamente contagioso, y vemos cómo desde la ciencia y desde la academia pueden surgir las soluciones”, dijo Tosar a Ana María Mizrahi, en entrevista con LARED21.

 

Tosar es biólogo molecular, profesor adjunto de la Facultad de Ciencias e investigador del Instituto Pasteur. Por segunda vez, la prestigiosa revista británica lo reconoció, esta vez por un artículo llamado “En la huella del ARN viajero”

El biólogo molecular explicó que con el estudio del ARN extracelular, a través de muestras de análisis de sangre y de orina, se pueden detectar enfermedades antes que se manifiesten los síntomas. Puso como ejemplo el cáncer, “cuyo principal problema es el diagnóstico tardío” subrayó

Me gustaría que nos cuentes ¿Qué es el ARN y cuál fue el núcleo de la investigación?

Lo que se publicó en la revista Nature es un artículo de corte periodístico, no es un artículo que nosotros hayamos publicado, me interesa aclarar este punto. Nosotros hemos publicado en otras revistas, pero aquí puntualmente lo que hubo fue una reseña periodística de nuestra línea de trabajo. Nuestra línea de trabajo es sobre el ARN viajero o ARN extracelular ¿Qué es el ARN? Con la aparición de la vacunas de ARN, esta es una palabra que suena, pero a veces no se termina de comprender el concepto. Primero quiero, de forma breve, explicar qué es el ADN, allí se almacena la información genética de nuestras células ¿Para qué sirve? Almacena las recetas para fabricar las proteínas de las células, las vemos como las que hacen todas las funciones, toda el accionar celular se lo adjudicamos a las proteínas. En este contexto, durante décadas al ARN se lo vio como un intermediario entre el ADN y las proteínas. El ADN para poder formar proteínas tenía que aliarse al ARN mensajero. Con el tiempo se vio que el ARN tiene más control de lo que se pensaba y controla esos procesos celulares, por eso comenzó a ganar cada vez más popularidad. En el caso de las vacunas de ARN, hablamos de ARN mensajero, intermediario entre el ADN y las proteínas. Los ARN que estudiamos nosotros son más controladores, porque creemos que su estudio puede ayudarnos a entender mejor varias enfermedades. Estudiamos el ARN no dentro de los límites de la célula, sino fuera y su capacidad de actuar a distancia sobre otras células. Una línea de investigación que se sigue en distintas partes del mundo, que tiene bastante potencial porque nos ayudaría a entender como las células se comunican entre ellas, y a la vez tiene ese otro aspecto, que es la posibilidad de diagnosticar enfermedades.

¿Ese tipo de ARN viajero, es el que usa PFIZER en las vacunas?

Esta tecnología del ARN usada para vacunas, hace el proceso inverso a lo que estudiamos nosotros. Nosotros estudiamos, el ARN que sale de las células, y cómo las células lo liberan, el ARN PRO. La vacuna de PFIZER lo que hace es ingresar ARN a las células, y de alguna forma “engañar” a las células para que crea que ese ARN le pertenece y ¿qué hace la célula con ese ARN? lo identifica como propio y lo convierte en proteína ¿Qué información guarda el ARN de las vacunas de PFIZER o de Moderna? La información para fabricar una de las proteínas del virus, la célula “engañada” pensando que es un ARN propio, fabrica una de las proteínas del virus, el sistema inmune allí la reconoce y monta una respuesta inmune contra esa proteína y por tanto contra el virus. Tiene similitud, pero nosotros ponemos énfasis del ARN que sale, y la vacuna busca desarrollar una tecnología para hacer ingresar ARN desde fuera a las células.  Pero hay muchos procesos moleculares, que son los mismos, aunque nosotros no somos un grupo que actualmente trabajemos en vacunas.

(Estudio de ARN extracelular) si este procedimiento ayudara a detectar enfermedades antes que se manifiesten los síntomas, antes que las personas lo sepan, podría tener un enorme impacto en las posibilidades de éxito terapéutico, sobre todo en enfermedades como el cáncer cuyo problema principal es su diagnóstico tardío.

En el artículo en la revista Nature, contabas que con esta investigación y a través de exámenes sencillos, tanto de sangre como de orina, se pueden detectar en forma temprana enfermedades como el cáncer ¿De qué se trata?

El gran impulso que ha tenido este campo del ARN extracelular, obedece a dos razones principales. La primera es comprender la biología, porque son mecanismos moleculares, que por más que son nuevos para nosotros porque recién los empezamos a entender, están allí hace millones de años. La otra razón, capacidad de diagnosticar enfermedades leyendo estos ARN, pero a través de análisis no invasivos, sino de análisis muy básicos, a través de muestras de análisis de sangre y de orina. Muestras que podemos sacar de forma rutinaria, no porque estamos enfermos, o porque hay sospecha de enfermedad, sino que todos los años eventualmente podríamos donar sangre, se secuencia todos los ARN de esa muestra y se puede decir está todo normal o se puede detectar una anomalía. En este caso, sería una señal de alerta, como para estudiar a esa persona con más detalle. En la “jerga” científica, se llama el análisis de biopsia líquida, son muestras no invasivas, si este procedimiento ayudara a detectar enfermedades antes que se manifiesten los síntomas, antes que las personas lo sepan, podría tener un enorme impacto en las posibilidades de éxito terapéutico, sobre todo en enfermedades como el cáncer cuyo problema principal es su diagnóstico tardío, porque la enfermedad está años o meses creciendo en el organismo y no se nota hasta que está en estado avanzado. Si a partir de un examen de sangre u orina pudiera detectarse sería un diferencial muy importante.

Había un mundo por explorar. En lo que estamos hace bastante tiempo y hoy día, a nivel internacional, se nos reconoce ese “lugarcito” dentro de la comunidad científica internacional. Hemos hecho aportes significativos a la temática.

¿Cómo se dieron cuenta que estaban ante un descubrimiento importante?

No es una historia personal, tampoco local, sino que es un trabajo grupal, tanto a nivel de nuestro país y en intensa conexión con grupos de investigación en el exterior. Este no es un descubrimiento nuestro, hay mucha gente en el mundo, que trabaja en los ARN extracelulares. Esto comenzó mucho antes que ingresara al laboratorio de Genómica Funcional del Instituto Pasteur que dirige el Dr. Alfonso Cayota, del Hospital de Clínicas y Facultad de Medicina. Hay muchas instituciones involucradas, allí una compañera María Rosa García, hizo su doctorado con Alfonso Cayota en el Instituto Pasteur estudiando los ARNs del parásito Trypanosma cruzi (que produce la enfermedad de Chagas) y vio que algunos de estos ARNs eran liberados hacia afuera de las células. Allí comenzamos a interesarnos en este tema del ARN extracelular. Cuando comencé el doctorado, lo que quisimos fue ver el fenómeno pero en un contexto de células humanas, y células tumorales y ver, que de eso que habíamos visto en los parásitos, lo podíamos ver en los humanos. Allí comenzó un largo camino que comenzó en 2012 y desde entonces ha sido nuestra línea de investigación principal. Terminé el doctorado en 2016 y seguimos en esa temática, principalmente en el lado de investigar tecnologías nuevas para poder medir estos ARNs.

Si bien es algo que se investiga en todo el mundo, nuestra impronta, ha sido poner el foco en un subtipo de ARN extracelular. Las células liberan cápsulas que producen ellas mismas, son pedazos de ellas mismas, que se llaman exosomas y se cree que el ARN está dentro de esos exosomas. Lo que está afuera está “desnudo”,  desprotegido y el medio extracelular y la sangre son muy hostiles para el ARN, porque tiene una enzima que se llama ARN aFAS que su función es degradar el ARN. Hubo una idea de que el ARN que no estuviera protegido, no sería de utilidad, porque sería rápidamente degradado. Hace un tiempo vi un Graffitti que decía “como no sabía que era imposible fue y lo hizo”. Nos pusimos a estudiar ese ARN que tiene todas las de perder y llegamos a la conclusión que es mucho más resistente de lo que pensábamos. Luego vimos que hay mucho más ARN fuera de esas capsulas que dentro. Había un mundo por explorar.

En lo que estamos hace bastante tiempo y hoy día, a nivel internacional, se nos reconoce ese “lugarcito” dentro de la comunidad científica internacional. Hemos hecho aportes significativos a la temática. Nuestros aportes  han sido recogidos por la revista Nature en otro artículo periodístico que se publicó el año pasado, y que pone la mira en este trabajo concreto. No es una historia personal, tampoco local, sino que es un trabajo grupal tanto a nivel de nuestro país en intensa conexión con grupos de investigación en el exterior.

La necesidad es la mejor maestra. Nuestra “buena maestra” es la Universidad, donde me formé y ahora soy docente. Nuestra formación científica es buena, principalmente porque pone el énfasis en el pensamiento crítico, analítico y entender las razones que subyacen a las cosas. Los estudiantes no salen con tanta experiencia de manejo de tecnología, pero hay mucha idea del fundamento de las cosas, y dominar esos fundamentos te permite encontrar soluciones ingeniosas para paliar algún inconveniente que puedas tener.

 

Señalas en el artículo que “tener recursos limitados nos vuelve más creativos” ¿Podés profundizar en esta idea?

La necesidad es la mejor maestra. Nuestra “buena maestra” es la Universidad, donde me formé y ahora soy docente. Nuestra formación científica es buena, principalmente porque pone el énfasis en el pensamiento crítico, analítico y entender las razones que subyacen a las cosas. Los estudiantes no salen con tanta experiencia de manejo de tecnología, pero hay mucha idea del fundamento de las cosas, y dominar esos fundamentos te permite encontrar soluciones ingeniosas para paliar algún inconveniente que puedas tener. Que no es “lo atamos con alambre” una solución de mala calidad, sino una solución que funciona pero no es la más estandarizada. La ciencia hoy en el mundo está muy estandarizada y todo se compra hecho. Cada vez hay menos científicos con la capacidad de fabricar sus propios reactivos con los que va a trabajar. Aquí tenemos la obligación, no hay otra manera de “baipasear” inconvenientes y carencias que podamos tener. Por cuestiones presupuestales, si comparamos nuestros proyectos de investigación con los de los países desarrollados que han apostado a la ciencia, son iguales de difíciles de obtener, pero los nuestros son la décima parte del monto en dólares (americanos).

Nosotros los reactivos para la investigación los tenemos que importar, incluso pagándolos más caros, trascendiendo lo presupuestal hay cuestiones que son  logísticas, nuestro abordaje es empírico. Para conseguir un reactivo, podes pasarte dos meses o tres meses, desde la orden de compra hasta que llega a tus manos. He hecho investigación en centros de referencia. Cuando pedís un reactivo, además de comprarlos más baratos, los pedís “un jueves, lo tenés el viernes o al lunes siguiente”. Esto cambia completamente la dinámica de trabajo. Es decir, no hay una limitante ni económica, ni logística.  Acá te tenés que preguntar ¿tengo los fondos necesarios? Los reactivos, si no los tengo, los tengo que adquirir y me llevará tres meses. Esto que digo, no es para quejarse porque sería estéril, sino que activa el músculo de buscarle la vuelta.

Muchas veces buscarle la vuelta pasa por la solidaridad, y por conversar con los compañeros de trabajo, a veces en el laboratorio de al lado tienen el reactivo que yo necesito hoy, y yo tengo el que ellos van a necesitar mañana. Potenciándonos al máximo, y con creatividad para buscarle la vuelta a las cosas, creo que es como se puede hacer ciencia en Uruguay. Y se puede hacer con un nivel internacional muy bueno, porque no hay condescendencia, para demostrar algo hay que demostrarlo, no hay atajos.

La Pandemia dejó patentado la importancia del desarrollo científico y tecnológico, ya no se puede discutir la necesidad de volcar recursos ¿Verdad?

Soy optimista sobre el futuro de la ciencia. Todos los uruguayos sentimos en “carne propia” los embates de un virus y como desde la ciencia, y desde la academia pueden surgir las soluciones. También pudimos ver lo que nos perdimos por no tener todo lo que se necesitaba, por ejemplo: desarrollo de vacunas, y ensayos clínicos en humanos. Tenemos un equipo de virólogos muy fuerte en el país. En  2020 nos fue muy bien y no por casualidad. El testeo masivo y el rastreo de casos que permitió hacer frente a la situación, producto de la capacidad del sistema académico, que se puso al servicio del país. También experimentamos, que hubo cuestiones que podríamos haber conseguido de haber tenido ciertas áreas de la ciencia más sólidas, porque esto no se construye de la noche a la mañana. Hay un virus, “científicos hagan vacunas”, se necesitan entre 15 y 20 años para consolidar un núcleo fuerte en el desarrollo fuerte de vacunas que involucre también al sector productivo, y que genere trabajo. Es decir, no es solo la ciencia la que mueve la aguja. Todo esto ya no es un discurso sino que está validado por la realidad, sabemos que es así, ahora habrá que discutir que voluntad hay de empezar a apostar al conocimiento, como palanca del desarrollo del país. Creo que nadie lo discute, aunque se podrá discutir el momento.

Ingresé a la Facultad de Ciencias en 2004 y tenía incertidumbre respecto al futuro y cuando mencionaba que iba a estudiar bioquímica, me decían eso en Uruguay no existe, y no ocurrió hace tanto tiempo atrás. Hoy día cualquier joven que diga “me quiero dedicar a estudiar ciencia”, todos lo dicen “ese es el futuro”. Hubo un cambio de mentalidad a nivel colectivo. En el país tenemos un sistema científico y una comunidad académica de la cual deberíamos sentirnos orgullosos, y no debemos dormirnos en los laureles, hay que explotarlo mucho más, porque tiene más para dar.

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